症例検討会

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「クロピドグレルとPPIとの併用に関する情報」について、先日の症例検討会で話した内容を

少し紹介したいと思います。興味のある方は、読んでいただければと思います。

まずは、クロピドグレルの代謝経路の話から。

メーカーの見解では、「今のところクロピドグレルの詳細な代謝経路というのは分かっていない」

というスタンスを取っているので、これは飽くまで推定経路ということになりますが、

以下のサイトに代謝経路が記載されています。

クロピドグレル代謝経路   「PharmGKB」(スタンフォード大学が管理しているサイトより引用)

この表と、他の書籍やインタビューフォームなどの情報源からまとめると、
薬剤が体内に吸収され、活性を示すまでの経路は

①クロピドグレルはまず腸間膜で全体の約50%が吸収される。(吸収にはABCB1が関与している)
②-1)腸間膜で吸収された薬剤の約50%のうち85%はエステラーゼによりカルボン酸誘導体として加水分解され失活する。
②-2)腸間膜で吸収された薬剤の約50%のうち残りの15%はCYPにより2段階の代謝を受ける。
③ 1段階目はCYP1A2、2C19、2B6が関与し 2-oxo-clopidgrelに変換される
④ 2段階目でCYP2C9、2B6、3A4、3A5、2C19により活性代謝物となる
⑤ 血小板のP2Y12受容体に非可逆的に結合し抗血小板作用を示す

という流れになります。

つまり、クロピドグレルの抗血小板作用の強度は、ABCB1や数種のCYPの機能の影響を
受けることが考えられます。


つづいて、本題の相互作用に関する話題。

昨年AHA2008で報告された「クロピドグレルとPPIとの相互作用」について相反する報告がなされ、当時は、相互作用については中立的な立場が取られたようです。

まずは、「相互作用がある」と結論した文献
Proton Pump Inhibitors Effect on Clopidogrel Effectiveness: The Clopidogrel Medco Outcomes Study
クロピドグレルの臨床試験のメタ解析。PPI併用の有無で、イベント発症を調査した(14383例の調査)。

結論だけ話すと、イベント発症は、クロピドグレル単独群(9862例)とクロピドグレル+PPI併用群(4521例)で1年間の主要心血管イベント発生率を比較したところ、単独群(21.2%)vs併用群(32.5%)で有意に高かった(調整オッズ比1.86,CI 1.63-2.12)。 ただし、年齢、性、糖尿病、高血圧、慢性腎疾患の率がPPI+クロピドグレル群で高い。また発表者自身が「今後の前向きの検討が必要」としている。

もう一方は「相互作用はない」と結論した論文
Baseline Proton Pump Inhibitor Use is Associated with Increased Cardiovascular Events With and Without the Use of Clopidogrel in the CREDO Trial

リンクを見ていただければ分かりますが、結果は、28日後では有意差はないが1年後では、
クロピドグレル+PPI併用 vs クロピドグレル+No PPI   P=0.043
プラセボ+PPI併用 vs プラセボ+No PPI   P=0.035
となっており、「クロピドグレルを使用しようがしまいが、PPIを使うとイベントが上昇する」
という不思議なデータになっています。(ちなみにこれらは全例アスピリンが使用されています)

これらの結果を受けAHAはACC、ACGと合同で声明文を出しました。

American College of Cardiology (ACC)/American College of Gastroenterology (ACG)/American Heart Association (AHA) Joint Comment on Studies Regarding Possible Interaction of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors
内容は、
Neither of the studies presented today provides sufficient evidence to change clinical practice. In the interest of patient safety, the AHA/ACC and the American College of Gastroenterology (ACG) advise that patients who are currently taking these medications should not change their medication regimen unless advised by their healthcare provider.
「これら2件の発表は、現在の実地診療を変更させるほどのデータではない。現在服用している患者さんは、現在の処方を変更すべきではない。」
と言っています。

話が長くなってきたのと、書くのに疲れてしまったので、
2009年以降の話題についてはまた後日書きます。
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来週の症例検討会で話す資料が、ようやく一通り出来上がった。

内容は先日記事にも書いたとおり、クロピドグレルとPPIの併用についての話題。

国内での報告はまだほとんどないため、今回資料を作るのに大変だったのが、

英文の論文を読まなければならなかったこと。

フルテキストで読もうもんなら、どれだけ時間がかかったことか。

出来上がった資料に、論文の内容やFDAの声明文なども載せたけど、

ヘタに和訳して間違えるといけないので、英文のままのせた。

あとは当日和訳しながら話せばいいかなと。


英文を読むのが大変だったけど、それなりに収穫もあった。
 ①医療英語を読むのに慣れてきた。苦ではなくなった。(もともと英語は好きなほうだったんだけど)
 ②論文検索の仕方が少し上手になった(気がする)。
 ③海外の出来事にも視野を広げられた。
 ④海外の医療サイトで有用そうなものを見つけた。


今回の資料のデキはまぁまぁだと思うし、テーマが「薬物相互作用」であるだけに、

薬剤師が医療関係者向けに話す内容としてふさわしいものになったんじゃないかと思う。


この症例検討会などでの発表を経験して、いつも思うのは、

「資料作るまでは大変だけど、作る過程で得られたものはものすごく大きい」ということ。

だから、発表の話が来たときは、いつも「え~」とか否定的に言いながらも半分は、

「自分のためにもやるか~」って思ってやってる。

人に情報を提供して、尚自分も成長できるのならこれほどすばらしいことはない。


(今回資料作成のために参照・引用した論文やサイトを近日リンクしようと思います。)
また、内科系の症例検討会のコメディカル部門で薬の話をすることになった。

今回は、循環器内科部長からの依頼で、抗血小板薬の最近の話題について話してほしいとのこと。

そんなの知らん・・・と思いながらも考えていると、

クロピドグレルとPPIの相互作用についての話題が最近記事になっていたことを思い出した。

クロピドグレルとプロトンポンプ阻害薬の併用は心筋梗塞の再発リスクを高める(NIKKEI NET)

クロピドグレルとPPIを併用する群とPPIを併用しない群においては、

併用群のほうが再発率が高かったというもの。

しかし、実際のところは再発が増えたことが本当にPPIとの併用に起因するものなのか、

まだよく分かっていないらしく今後の検証が必要らしい。

今回の内容は、この文献を紹介して、結論は「今後の続報を待つ」ってことで流そうかなと。

仕事終わってから2ヶ月に一度院内で開催される症例検討会に出席。

今回は感染性心内膜炎の話。当院で最近経験した2例について解説してもらった。

感染性心内膜炎自体レアな病気(100万人に10~50人)といわれており、

当院でも年1、2人いるかいないかくらいの割合。


つい最近経験した症例に関しての話があったんだけど、ワケあって(というか単に、

初回指導に行きそびれて以降行くきっかけを見失ったという凡ミス)薬剤師は担当してなかった。

レアなだけに積極的にかかわっていくべきだったと反省。


治療方針としては必要十分な抗生物質の投与を行い、抵抗性を示す場合などは外科的治療
となる。(感染性心内膜炎の予防と治療に関するガイドライン

当院で内科的治療された方もほとんどは外科的治療をし軽快しているようだ。

感染性心内膜炎はまれな疾患であり、風邪などの症状と見間違えられたりして発見が

遅くなることもあるが、うっ血性心不全の合併症があると死亡率も高くなるという非常に怖い疾患。


今回は関わらなかったけど、薬剤師としてこの疾患に関わっていくとしたら、

点滴抗生物質の使用がメインになってくるから、普通の感染症治療に準じて、

肝腎機能の確認、適正な投与量の確認、副作用の有無、薬効の評価など

普段のことを行えばいいのかな。

次回からはタイミングを逃さず関わっていこうと思う。

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